Die Stadt liegt im ursprünglich etruskischen Stammland und ist auf einen ca. 300m hoch gelegenen Tuffsteinfelsen gebaut. Der Tuff ist auch das hier übliche Baumaterial, das in Ziegelform aus dem Fels geschnitten wird. Pitigliano ist von den tiefen Schluchten der Bäche Lente und Meleta umflossen, die sich im Lauf der Zeit in das Plateau geschnitten haben. Zusätzlich zu den natürlichen Canyons finden sich rund um die Stadt viele sogenannte "Vie Cave", Wegsysteme der Etrusker, die in den Tuffstein gegraben wurden, um auf die der Stadt gegenüberliegendenden Talseiten zu gelangen. Diese Etruskerstraßen sind zum Teil mit ausgeklügelten Entwässerungssystemen versehen. In der Gegend rund um Pitigliano finden sich eine große Anzahl von Grabstädten der Etrusker, deren bekannteste die "Tomba Ildebranda" ist. Sie ist fälschlich benannt nach dem berühmten Ildebrando von Sovana, der im 11. Jahrhundert als Papst Gregor VII. in die Kirchengeschichte einging. Die Ausgrabungsstätte ist öffentlich zugänglich. Ein weiteres bedeutendes Zeugnis der etruskischen Kultur in der Umgebung der Stadt sind die Reste der Siedlung "Poggio Buco" zwischen Pitigliano und Manciano, wo sich auch ein Museum befindet, das sich mit der Geschichte der Gegend befasst.

Das beeindruckende Aquädukt wurde in der Mitte des 16. Jahrhunderts begonnen, aber erst im darauffolgenden unter den Medici vollendet.